Impact of an Angiotension II Type 1 Receptor Biased Agonist on Cerebral Circulation: Preclinical Insights into Health and Disease

Le système rénine-angiotensine (SRA) joue un rôle central dans la physiopathologie cérébrovasculaire, notamment lors de pathologies comme l’accident vasculaire cérébral (AVC). L’angiotensine II (l’Ang II), via les Récepteurs de type 1 de l’Angiotensine (AT1R), induit une vasoconstriction et une inflammation, aggravant les lésions ischémiques. Les antagonistes des AT1R ont montré des résultats mitigés en pathologie cérébrovasculaire. Une alternative prometteuse réside dans les agonistes biaisés des AT1R, tels que le TRV120027, qui bloquent les voies délétères des protéines Gq tout en activant des mécanismes cytoprotecteurs via les β-arrestines. Ces molécules, déjà efficaces en cardiologie, pourraient offrir des perspectives intéressantes en traitement cérébrovasculaire. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle physiopathologique des AT1R et AT2R en mettant en avant le potentiel des agonistes biaisés des AT1R comme stratégies thérapeutiques (Chapitre 2). Le Chapitre 3 décrit la synthèse et la caractérisation de sondes fluorescentes utilisées pour étudier ces AT1R et AT2R qui ont par la suite été utilisé in vivo afin d’étudier la distribution cérébrale de ces sondes fluorescentes (Chapitre 4). Nous avons étudié les effets du TRV120027 sur la circulation cérébrale. Le TRV120027 a prouvé son efficacité à bloquer les effets physiologiques de l’Ang II sur la diminution du débit sanguin cérébral et l’augmentation de la pression artérielle dans un modèle de souris sain. En outre un traitement de 7 jours n’a eu aucun effet sur la pression artérielle, le débit sanguin cérébral et le couplage neurovasculaire. Enfin dans un modèle d’AVC, le TRV120027 a réduit significativement la lésion ischémique bien que les mécanismes impliqués soient encore inconnus. Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’utilisation d’agoniste biaisé permettant l’activation des β-arrestines via le récepteur AT1R aurait un intérêt dans les pathologies cérébrovasculaires. 

Mots clés : AT1R, β-arrestines, circulation cérébrale, agoniste biaisé, TRV120027