HDR: Donneurs de monoxyde d’azote et athérosclérose : Perspectives thérapeutiques

Résumé en Français

L’athérosclérose est une pathologie vasculaire chronique associant augmentation de la concentration de cholestérol circulant et diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO) dans un contexte d’inflammation et de stress oxydant. Les S-nitrosothiols, donneurs de NO, ont montré des effets anti-athérosclérotiques en prévenant la formation de la plaque d’athérome dans un modèle d’athérosclérose. A l’aide d’une formulation galénique à libération prolongée de S-nitrosoglutathion (GSNO), nous avons montré la formation in vivo, au sein du muscle lisse aortique, d’un stock mobilisable de NO. De plus, en condition de stress oxydant, les cellules musculaires lisses vasculaires se sont avérées capable d’augmenter considérablement ce stockage de NO par S-nitrosation des protéines, démontrant l’intérêt potentiel de GSNO pour le traitement d’une pathologie impliquant le stress oxydant. Ainsi, je me propose d’étudier la S-nitrosation des protéines, en tant que modification post-traductionnelle des protéines induisant la modification des voies de signalisation, sur les évènements précoces de la formation de la plaque d’athérome. Cette étude sera menée sur les trois types cellulaires acteurs de cette pathologie (monocytes-macrophages, cellules endothéliales et cellules musculaires lisses) en conditions physiologique, sous stress oxydant ou inflammatoire. L’identification des protéines S-nitrosées, comme nouvelles cibles de NO, ouvrira des possibilités quant au potentiel thérapeutique de GSNO. Dans un second temps, un modèle pathologique d’athérosclérose permettra de valider l’applicabilité d’un traitement prévenant ou diminuant la progression de la plaque d’athérome.

Résumé en Anglais

Atherosclerosis is a chronic vascular pathology associating, in a context of inflammation and oxidative stress, an increase in circulating cholesterol concentration and a decrease in nitric oxide bioavailability. NO donors like the S-nitrosthiols have shown anti-atherosclerotic effects by preventing atheroma plaque formation in a model of atherosclerosis. With a S-nitrosoglutathione (GSNO) delivery system, we showed the in vivo formation of a releasable store of NO within the smooth muscle of the aorta. Furthermore, under oxidative stress, vascular smooth muscle cells in culture revealed a huge increase of this NO storage through protein S-nitrosation, demonstrating the interest of GSNO in a pathology associating oxidative stress. In this context, my proposal is to study the proteins S-nitrosation as a post translational modification of proteins inducing signaling pathway modification on the starting events of atheroma plaque formation. This study will be conducted on the three cell types involved in this pathology (monocytes-macrophages, endothelial cells and smooth muscle cells) under physiological condition, oxidative stress or inflammation. The identification of S-nitrosated proteins as new target of NO will open possibilities for GSNO therapeutical potential. In a next step, a pathological model of atherosclerosis will be used to evaluate the suitability of this therapeutic to prevent or decrease the development of atherosclerotic plaques.