Composition du jury
Daniel HENRION UMR (Dr), Inserm 1083 | UMR CNRS 6214 : Biologie Neurovasculaire et Mitochondriale Intégrée – BNMI, Université d’Angers
Valérie SCHINI-KERTH (Professeur), CNRS UMR 7213 : Biophotonique et Pharmacologie, Université de Strasbourg
Denis VIVIEN (Professeur), UMR-S U919 : Serine Proteases and Pathophysiology of the Neurovascular Unit" - SP2UGIP CYCERON, Université Caen-Normandie
Jean-Marc CHILLON (Professeur) U1088 : Mécanismes Physiopathologiques et Conséquences des Calcifications Vasculaires – MP3CV – CURS, Université de Picardie Jules Verne
Isabelle LARTAUD (Professeur) CITHEFOR EA 3452 : Cibles Thérapeutiques, Formulation et Expertise Préclinique du Médicament, Université de Lorraine
Résumé en Français
L’équilibre fonctionnel entre les récepteurs AT1 (vasoconstricteur) et AT2 (vasodilatateur) de l’angiotensine II (AngII) joue un rôle essentiel dans la régulation de la circulation cérébrale. Cet équilibre AT1/AT2 peut être modifié en absence de variation de l’expression (ARNm et protéine) de ces récepteurs, suggérant l’existence d’une régulation post‐traductionnelle de leur activité. L’hypothèse de ce projet est que la S‐nitrosation, la liaison covalente entre le monoxyde d’azote NO et la fonction thiol d’un résidu cystéine, pourrait jouer un rôle critique dans la régulation d’AT1 et d’AT2 au niveau de la circulation cérébrale. Les premiers résultats obtenus montrent qu’un prétraitement ex vivo des artères cérébrales moyennes de rat par du S-nitrosoglutathion (nitrosothiol endogène capable d’induire la S-nitrosation des protéines) diminue spécifiquement la réponse de ces artères à l’AngII.
L’évaluation de l’importance de la nitrosation d’AT1 et AT2 permettra une meilleure compréhension de la régulation de la circulation cérébrale. Ceci pourrait à terme mener à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et à de nouveaux traitements dans des situations physiopathologiques où la circulation cérébrale est altérée, telles que les accidents vasculaires cérébraux, mais également dans d’autres situations (vieillissement, démences séniles) pour lesquelles relativement peu d’options thérapeutiques sont actuellement disponibles.
Résumé en Anglais
The functional balance between the AT1 (vasoconstrictor) and AT2 (vasodilator) angiotensin II (AngII) receptors plays a major role in the regulation of the cerebral circulation. This AT1/AT2 equilibrium might be altered even in the absence of any modification in the AT1 and AT2 expressions (mRNA and protein), thus suggesting post-translational mechanisms involved in the functional regulation of these receptors. We hypothesized that S-nitrosation, the covalent bound between NO and the thiol moiety of a cysteine residue, could play an essential part in this regulation of AT1 and AT2 activities at the cerebrovascular level. Our preliminary results show that ex vivo pretreatment of middle cerebral arteries (Wistar rats) with S-nitrosoglutathione (an endogenous nitrosothiol able to induce protein S-nitrosation) specifically reduces the vasomotor response to AngII.
The assessment of the physiological importance of the S-nitrosation of AT1 and AT2 will allow a better understanding of the regulation of the cerebral circulation. This could lead to the identification of new therapeutic targets and to new treatments in pathophysiological situations in which the cerebral circulation is altered, such as cerebral ischemia, or in other situations such as aging or dementia, in which therapeutic options are scarce.
